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2009年美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南
文章来源:中国医科大学第一临床学院消化内科主任医师 王炳元  浏览次数:1681次  添加时间:2014-11-28

 2009年美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南介绍

王振威 王炳元

 

【关键词】肝疾病,酒精性; 指南[文献类型] 美国肝病学会

 

Introduction for AASLD diagnosis and treatment of alcoholic liver disease   WANG Zhen-wei, WANG Bing-yuan.

 

Key wordsLiver disease, alcoholic; Guidebooks[Publication type]; American Association for the Study of Liver Diseases

 

First authors addressDepartment of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

 

Corresponding author: WANG Bing-yuan, Email: wangby@medmail.com.cn

 

2009年美国肝病学会酒精性肝病(ALD)诊疗指南,已在20101Hepatology发表[1],现介绍如下。 

 

一、ALD的患病率和自然病史

 

全世界的饮酒方式存在地理差异,几乎2/3的美国成年人饮酒。少量或适量饮酒是否有益健康,尚缺乏相关证据。而过量饮酒者可发展为酒精耐受、酒精依赖和酒精戒断,另外,酒精滥用和酗酒又可带来消极的社会和健康后果(如失业、家庭破裂、器官受损、意外伤害或死亡)。

 

指南指出,在ALD的预防和治疗方面,对酒精中毒的认识不足,仍然是一个重要问题。ALD确切的患病率尚不清楚,据1994年调查,7.4%的美国成年人有酒精滥用和(或)酒精依赖。最新数据显示4.65%符合酒精滥用标准,3.81%符合酒精依赖标准。2003年,因肝病死亡的患者中44%是由酒精所致。在发达国家,酒精相关性疾病负担是最高的,其伤残调整生命年大约为9.2%。在发展中国家或地区,酒精也是导致主要疾病负担的原因,随着时间推移,在那些地区将日益突出其重要性。

 

尽管有数据显示,饮用葡萄酒者肝脏受损的风险较低,但ALD的人口死亡率与人均酒精消费量相关。人均年酒精消费量每增加1L,男性患肝硬化的发生率增加14%,女性增加8%。对于饮酒量、饮酒方式的计算,大部分研究依赖于患者和家庭成员的叙述,这是一个易受很多偏倚影响的方法,可能会导致酒精量的无效估计。

 

二、ALD的疾病谱

 

该指南仍将ALD的疾病谱分为3组:脂肪肝或单纯脂肪变性、酒精性肝炎(AH)以及慢性肝炎伴肝纤维化或肝硬化。后者可能伴随不同程度的ALD特异性组织学的改变:马洛里小体、巨大线粒体、静脉周围和窦周纤维化。同时指出疾病进展的阶段并不是完全相同,同一个体可以同时存在多个阶段的表现。

 

1. 脂肪肝:饮用酒精超过60g/d的个体,90%发展为脂肪肝(原稿没有指明多长时间)。但某些个体低于这个饮酒量也可以发生脂肪肝,如长期饮酒>40g/d,发展为纤维化或肝硬化的风险增加至30%37%。单纯性脂肪肝通常无症状,并且具自限性,可于戒酒46周后大部分可完全逆转,但仍有5%15%的人可能会发展为纤维化和肝硬化。

 

2. 肝纤维化和肝硬化:酒精性肝纤维化是从静脉周围区域开始,并受酒精摄入量影响。平均每天摄入酒精4080g40%60%的饮酒者,平均25年发生静脉周围纤维化以及纤维连接蛋白沉积。静脉周围硬化也是酒精性肝损伤发展到纤维化或者肝硬化的一个显著的独立危险因素。ALD通常为小结节肝硬化,偶尔为大、小结节混合型肝硬化。

 

3. AH:组织学研究显示,AH大约出现在10%35%ALD住院患者中。部分患者可以发展为严重的AH,其短期预后更差。AH可从轻微到严重肝损伤,甚至是致命的肝损伤,也可表现为慢性肝病基础上的病情急性加重。即使临床表现轻微的患者也很可能出现进行性肝损伤,并有约50%的人会发展为肝硬化和急性肝功能衰竭。持续酗酒的AH患者可能发展为永久性肝损伤。戒酒并不保证肝脏完全的恢复,只有27%戒酒的患者肝脏组织学恢复正常,而有18%进展为肝硬化,其余随访到18个月时仍表现为AH

 

三、ALD的危险因素

 

指南指出,ALD或肝硬化仅发生于少部分患者,酒精引起的进展性肝病或肝硬化可能不完全是剂量依赖的,有很多危险因素可增加ALD的发生和进展的风险。

 

1. 酒精摄入量: 尽管酒精摄入量与肝病发展之间并不呈明显的线性关系,但酒精的人均消费量与肝硬化的发病率有明显的相关性。男性超过6080g/d、女性超过20g/d持续10年以上,5%41%的患者即可增加肝硬化发生的风险。一生摄入酒精超过100kg30g/d,明显增加肝硬化或非硬化性慢性肝病的风险。摄入酒精大于30g/d的人发展为肝硬化或其他代偿期肝病的风险分别是不饮酒者的13.7倍和23.6倍。

 

2. 酒精的种类:在丹麦对3万人进行调查发现,饮用啤酒或烈酒与肝病的相关性比饮用葡萄酒更明显。

 

3. 饮酒方式:空腹饮酒比就餐时饮酒ALD的风险增加2.7倍。一次酗酒男性5杯、女性4杯(在美国一杯大约等于12g酒精),可以增加罹患AH的风险及全因死亡率。

 

4. 性别:女性对酒精肝毒性的敏感性是男性的2倍,比男性饮酒量少且饮酒年限短的女性却有可能出现比男性更严重的ALD。饮用相同量的酒精,两者的血液酒精浓度不同,主要是女性胃乙醇脱氢酶相对量较低、身体脂肪比例较高以及月经周期增加酒精吸收所致。尽管公认酒精摄入的“安全阈值”上限是:对于无慢性肝病的人,男性每周21单位(1单位定义为8g乙醇),女性14单位,但也有数据显示更少量的酒精对女性仍然有毒性,并建议每周不超过7g

 

5. 种族:美籍非洲和美籍西班牙男性比高加索人酒精性肝硬化的发生率更高,而美籍西班牙男性的病死率最高,这些差别与酒精消耗量无关。

 

6. 营养:蛋白质缺乏性营养不良的存在和程度是决定ALD患者临床结局的重要因素。营养不良的程度与病死率的增加成正相关,严重营养不良患者的病死率接近80%(营养正常者小于50%)。微量元素异常、维生素A的耗竭、低维生素E水平,有可能会引起肝脏疾病的恶化。喂食丰富的多不饱和脂肪酸的动物可促进ALD的发生,然而食物中大量的饱和脂肪酸却具有保护作用。肥胖和超重也增加ALD风险。

 

7. 遗传基因:在酗酒者家庭长大的儿童比非酗酒家庭的儿童有更明显的酒精依赖(18%5%),同卵双胞胎饮酒的可能几乎是异卵双胞胎的2倍。在饮酒者中,同卵双胞胎有相似的饮酒频率和饮酒量,有明显更高的肝硬化发病率。酒精代谢酶类基因的多态性(乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、细胞色素P450系统),以及由其调节的内毒素介导的细胞因子的释放都与ALD的发生有关。但是,对酒精易感和促进其发展的基因还没有确定。

 

8. 合并慢性病毒性肝炎:慢性病毒性肝炎和酒精有明显的协同作用,比单独作用更容易引起严重的肝病。丙型肝炎病毒与酒精共同作用比酒精单独作用更容易引起严重的肝损伤,若是年轻丙型肝炎患者同时饮酒(伴随在疾病的初期),常常有更严重的组织学特征以及更低的生存率。一项大型队列研究表明,输血后丙型肝炎患者大量酗酒发生肝硬化的风险提高了30倍。不能确定病毒性肝炎患者饮酒的最低阈值,但还是建议丙型肝炎患者戒酒。

 

四、ALD的诊断

 

ALD的诊断包括大量饮酒史、肝病的临床证据以及辅助检查的异常。指南强调,这些指标常受到患者和医生病史的采集以及实验室检测结果的限制。因为(1)否认酗酒及少报酒精摄入量在患者中很常见;(2)内科医生往往低估酒精相关的问题;(3)依靠查体和实验室检查都无法诊断ALD,尤其在轻度ALD或者早期肝硬化患者。指南建议内科医生必须提高对患者可能存在ALD的警惕性以及依赖间接的酗酒证据,例如对家庭成员进行问卷调查、咨询或者用实验室检验来验证或确认临床的怀疑。

 

(一)酒精滥用的筛查

 

临床上经常由于不能有效的筛查患者,导致对酗酒诊断和治疗的失败。酒精滥用或酒精依赖的病史包括饮酒方式、类型、摄入量,以及酒精滥用导致的社会或心理问题的证据。这些可能通过其他方面的损伤或过去创伤例如频繁跌(摔)倒、撕裂、烧伤、骨折以及急诊就诊等提示。

 

1. 问卷调查:指南认为,在酒精滥用筛查中生物化学试验不如问卷调查灵敏,后者还可鉴别是否复发。并推荐数种调查问卷,包括CAGE、密歇根酒精中毒筛查试验(michigan alcoholism screening testMAST)以及酒精使用障碍鉴别测试(alcohol use disorders identification testAUDIT)。结构性访问通常作为量化终身饮酒史的金标准。指南主要推荐CAGEAUDIT两个问卷,见表12

 

1  CAGE问卷

 

1. 你可曾想过你应该减少喝酒了?

 

2. 是否有人厌恶你饮酒而批评你吗?

 

3. 你有没有感觉饮酒不好或对饮酒有负罪感呢?

 

4. 你有没有在早上(睁眼)第一件事就是喝一杯酒来稳定你的神经或摆脱宿醉?

 

  注:评分:每项得分为01,具有较高评分者表明有酒精相关问题,总分2分或2分以上具有临床意义

 

一项荟萃分析表明,CAGE问卷以超过2项阳性反应作为截断值时,发现总体敏感性和特异性分别是0.710.90。其优点主要是问题简单(只有四个是非选择题),并可以包含在病史内作为书面文档自我管理,由于它的长期实用性,仍用于大范围的人群测试;缺点主要是注重摄入酒精的后果而不是实际饮用的酒精量,以及它反映行为的终身模式,而不是短期或最近的改变。

 

AUDIT可避免种族和文化的偏倚,它有更高的敏感性和特异性(初期调查的敏感性波动在51%97%,特异性波动在78%96%)。具有3个优点:可以区分还未发展为酒精依赖的“危险”饮酒者;包括了饮酒量的测定;还包括现在和终身的饮酒时间间隔。它可能在明确的酒精依赖或酗酒被诊断前就发现饮酒问题,因此在不同的人群可能更有力和更有效。AUDIT评分>8或者超过1d的大量饮酒,则筛查试验阳性,提示需进一步评估以排除酒精滥用。

 

2. 血清生物化学指标检测:长期使用酒精的血清标志物中,指南推荐①γ~谷氨酰转肽酶(GGT),它可为诊断酒精滥用以及饮酒问题提供独立的信息。然而,低灵敏度和特异性限制了GGT诊断酒精滥用的有效性,GGT的水平可以随大面积肝损伤而波动。低水平的GGT<100U/L)或者总胆红素/GGT>1,已作为酒精性肝硬化患者1年病死率的预测因子。②平均红细胞体积(MCV),酗酒者可出现巨红细胞症,但其敏感性低,结合GGT可能会提高诊断酒精滥用的敏感性。③糖缺失转铁蛋白,但其敏感性和特异性有限,它的试验特性也受年龄、性别、体重指数以及其他慢性肝病等因素的影响。指南提示,由于单一指标往往缺乏敏感性和特异性,所以尽量避免依据某种单一的生物化学指标进行评价。

 

(二)查体

 

ALD患者的查体可能出现从正常到进展性肝硬化。由于ALD可能与其他慢性肝病同时存在,所以其体格检查的敏感性通常较低,即使在进展期肝病及肝硬化等有明显体征的阶段,查体的特征性表现也缺乏特异性。肝脏体积大小不一定能提供正确的信息,而且通常是正常的。腮腺肿大、掌挛缩、伴随女性化在ALD比非ALD更常见,但都缺乏特异性和敏感性。一些查体的特征可能会提示一些预后的信息,特异性体征的表现可能与1年病死率的增加有关,如肝性脑病(相关的风险为4.0)、前腹壁静脉显露(2.2)、浮肿(2.9)、腹水(4.0)、蜘蛛痣(3.3)、乏力(2.1)等。AH时有极少数病例(4/240)在肝脏表面可听到杂音,但指南建议谨慎地采纳这个查体的诊断标准。

 

指南提醒内科医生需要意识到ALD不是单独存在的,它可能与酒精滥用所致的其他器官功能不全共存,包括心肌病、骨骼肌溶解、胰腺功能不全以及酒精性神经损伤等。在查体中必须寻找这些证据,以便提供更合适的治疗。

 

(三)实验诊断

 

ALD的诊断是建立在过量饮酒以及存在肝病的基础上。没有单一的生物标记能够明确的判定酒精是肝损伤的病因。对于一个多因素导致肝损伤的患者,很难评价酒精单独起的作用,它可能是引起肝损伤系列因素中的一个。

 

对于重型AH患者,指南强调血浆AST的重要性。重型AH时,AST升高,达正常值上限的26倍,但很少超过500U/L或者ALT>200U/L,一旦超过常提示可能存在其他病因(如对乙酰氨基酚过量)。大约70%的患者AST/ALT>2,在无肝硬化的患者中可能更高,AST/ALT>3更能提示ALD

 

(四)肝脏影像学

 

指南指出,超声、CT以及磁共振等常用于诊断肝病,均可提示脂肪变性、肝硬化以及肝细胞癌的诊断,不能确定酒精作为肝病特异的病因,但可排除酒精滥用患者肝脏异常的其他原因,例如胆管梗阻以及肝脏浸润性或肿瘤性疾病。影像学提示酒精性肝硬化的特异性表现包括尾状叶增大、肝右后叶切迹,与病毒性肝炎相比,酒精性肝硬化的再生结节更小。

 

(五)肝脏活组织检查

 

肝脏活组织检查在ALD的诊断中并不是必须的,但有助于判断肝病的病因,因为超过20%有酒精滥用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因,而且有益于确定ALD的分期和严重性。

 

组织学特征主要取决于损伤的程度和范围。包括脂肪变性、小叶增生、汇管区纤维化、Mallory小体、细胞核空泡变性、胆管增生以及纤维化或硬化。这些在同一张切片中可能共存,然而都不能单独地作为ALD特征性改变。AH的组织学可能会有特异的组织学表现,包括融合结节坏死、脂肪变性、核周和细胞周围胶原沉积、气球样变以及在早期即有静脉周围的炎症。肝脏可能有多形核白细胞浸润和Mallory小体。

 

组织学特异性的表现也有助于预后的判断。多形核白细胞浸润程度、胆汁淤积等提示ALD预后不良。巨大线粒体的出现可能提示为轻型AH,肝硬化和并发症的发生率较低,具有良好的长期生存率。静脉周围和细胞周围纤维化,预示AH可能会发展至肝硬化,尤其在继续饮酒或者合并丙型肝炎病毒感染者,还可预测严重AH使用皮质类固醇治疗的反应。

 

指南同时指出,如果无需进行针对ALDAH的治疗,应用无创性检查即可对患者的预后进行评估,通常就不需要组织学诊断;相反,如果需要设计一个实验性的治疗,或进行具有风险性的治疗,那么就要进行肝脏活组织检查的风险/获益比的判定。

 

五、预后的评估

 

有关预后评估的方法主要是针对AH。指南主要推荐的评估方法是Maddrey辨别函数(maddrey discriminant functionMDF),MDF4.6×(患者的凝血酶原时间-对照凝血酶原时间)+总胆红素(mg/dl)。患者的MDF评分≥32处于死亡的高风险,1个月内的病死率高达30%50%,尤其合并有肝性脑病者将处于最高的风险。这是评估患者预后的一个动态模型,它随时间的推移实验室结果将发生变化,包括入院后第一周胆红素的变化,与用氢化泼尼松治疗AH患者的预后有明显相关。

 

推荐的其他常用的评分系统包括MELD评分、Glasgow AH评分、CTP评分和Lille model-PT模型,包括MDF均可在互联网(www.lillemodel.com)上自动获得这些模型的结果。由于内在的取舍,包括设定试验阈值、最佳截断值(切点)等对于每一个评分系统的指数都没有明确的设定。一些调查者推荐这些指数的判断界值,包括MDF32MELD评分>11GAHS评分>8,提示患者预后不良。作为预后不良高风险患者早期诊断的目标,需要一个敏感性最大的测试评分系统,使用MDF(截断值为32/或肝性脑病的出现)选择患者的治疗似乎比较合理。

 

六、治疗

 

ALD的治疗基于根据疾病所处的阶段以及特定的治疗目标。肝硬化的并发症,包括肝衰竭(肝性脑病)以及门静脉高压(腹水、静脉曲张出血),与非ALD患者的治疗相同。要特别注意其他与酒精相关的器官功能不全。

 

(一)戒酒

 

戒酒是最重要的治疗。戒酒可以改善预后及肝脏损伤的组织学,降低门静脉压力,减少纤维化的进程以及所有阶段ALD患者的生存率。然而在女性患者中这种改善比男性低。66%的戒酒患者在3个月后症状即有明显的改善。继续饮酒可导致门静脉高压性出血,以及短期和长期生存率的降低,尤其那些先前有出血史的患者。

 

戒酒后在任何时候再次饮酒是ALD最主要的风险。随访超过1年,再次饮酒率波动在67%81%,因此指南推荐用药物来维持戒酒。戒酒硫增强戒酒的证据很少且有严重耐药性,基本上被新的药物所代替;特异的阿片受体拮抗剂纳曲酮能控制对酒精的强烈愿望,短期治疗有更低的再饮酒风险,但能引起肝细胞受损;阿坎酸(乙酰牛磺酸)是一种与抑制性神经递质γ-氨基丁酸结构相似,可以减少戒断症状包括酒精渴求,可减少复发率、维持戒酒和减少复发的严重程度,但仍然不知道它对生存率的作用。对严重肝病患者使用这些药物缺乏数据支持。对肝硬化患者实现和维持戒酒方面,使用巴氯芬(γ-氨基丁酸β受体激动剂)是有帮助的。

 

(二)AH的治疗

 

尽管无明确的进展至AH的剂量-效应数据,但超过40g/d被认为是发展为AH风险的阈值。然而一旦发生AH,就没有一个推荐的安全的酒精摄入量。在尝试少饮而不是完全戒酒的患者中,有明显的复发风险。彻底的戒酒是一个合适的终生推荐意见,因为继续饮酒的患者(尤其是女性)肝硬化的风险显著升高。

 

对于MDF评分<32、没有肝性脑病或者低的MELD评分(例如MELD<18)、GAHS评分<8AH患者,发生并发症的风险较低,不需要考虑紧急治疗。戒酒和单独支持治疗,也可使患者住院期间肝脏评分改善,总胆红素下降。对于那些有严重肝病和预后不良的患者,应该考虑内科治疗。

 

1. 营养疗法:严重的蛋白质~热量营养不良的表现在AH的患者中很常见,常伴有多种维生素、微量元素的缺乏,包括维生素A、维生素D、硫胺素(维生素B1)、叶酸、吡多辛(维生素B6)以及锌。营养不良的严重程度和疾病的严重程度及预后相关。

 

早期的一些临床试验发现类固醇激素、营养支持治疗或足量的肠内营养供给可改善其营养不良状况。这些方法可以使肝功能和营养参数的生物化学指标得到改善,但对短期生存率的改善并不明显。获得有效营养平衡的30例患者其病死率是3.3%,而仍然处于营养失衡的患者其病死率是58%

 

最近研究表明,一组给予8.372kJ2000卡)/d肠内营养,一组给与40mg/d泼尼松龙。肠内营养组患者的中位生存天数是7d,而激素治疗组是23d;营养支持治疗第一个月后仍存活的患者似乎比激素治疗组病死率有所下降(8%对比37%)。从效益/风险比上看,营养干预有一定的优势。

 

2. 激素:在AH中研究最广泛的是激素的使用,但要排除严重肝炎,以及并发胰腺炎、消化道出血、肾衰竭或活动性感染的患者。

 

激素使用的阈值(MDF评分≥32定义为高风险病死率患者)可能存在一个最大限度,超过这个阈值,以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。当MDF>54的患者比起不处置的患者,使用激素有更高的病死率。应用激素治疗的剂量和疗程在临床试验中是多变的,指南建议接受40mg/d、使用4周,然后减量维持24周或者停药的方案。

 

迄今为止的研究大部分都是小样本,而且纳入和排除标准、剂量以及应用的患者人群各不相同,统计的异质性也妨碍了研究者整体的分析结果,可能导致分析的偏倚或混乱。因此指南建议,将特定患者的数据和临床试验交互进行荟萃分析,用这种方法研究分析的结果显示,激素治疗组患者的短期生存率有明显的提高(84.6%对比64.3%)。尽管绝对风险下降不明显,但相对风险降低了30%,激素治疗5例患者可避免1例死亡。

 

目前仍缺乏激素的有效性临床评价,一个衍生的模型(即Lille model-PT)包括年龄、肾功不全(血清肌苷>1.3或肌苷清除率<40)、白蛋白、凝血酶原时间、治疗前胆红素和治疗1周时的胆红素等6个变量来预测激素治疗患者的6个月病死率。比起MDFGAHS评分,此模型能更好的判断预后。

 

3. 抗细胞因子治疗:大量证据显示,失调的细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNFα)以及一系列下游细胞因子在AH的病理生理中起重要作用。因此,一些用来影响体内的免疫环境,尤其特异性靶向调节细胞因子(特别是TNFα)的药物受到重视。

 

己酮可可碱是一种口服的磷酸二酯酶抑制剂,在调节其他细胞因子的同时也抑制TNFα的产生。在严重AH患者的随机安慰剂对照临床试验中,己酮可可碱组患者的住院病死率比安慰剂组低40%,明显降低发展为肝肾综合征的可能性,治疗组死亡的12例中6例(50%)是由肝肾综合征所致,而安慰剂组死亡的24例中有22例(91.7%)是由肝肾综合征所致。

 

特异性的TNFα抑制剂包括英夫利昔单抗和依那西普,前者为一种单克隆嵌合体抗TNF抗体,后者为人类TNF受体的细胞外配体结合蛋白耦合人类免疫球蛋白G1Fc段的融合蛋白。将由活组织检查证实的AH以及MDF评分3255的患者随机分为两组,一组给与5mg·kg-1·d-1英夫利昔单抗和40mg·kg-1·d-1的泼尼松龙(n11),另一组仅给泼尼松龙(n9)。发现在总体病死率方面,差异无统计学意义,但其他预后指标有明显的下降,包括在联合疗法的患者中可以看到细胞因子的水平和MDF评分下降。另一个试验在法国19个中心进行,36例肝脏活组织检查证实的AH患者和MDF32的患者随机分为两组,1组给泼尼松龙40mg/d4周,另一组分别在泼尼松龙实验开始、2周、4周加入10mg/kg的英夫利昔单抗。试验因7例英夫利昔单抗组患者以及3例泼尼松龙对照组患者突然死亡而中止。7例英夫利昔单抗组死亡的患者中的4例和泼尼松龙组中的1例与感染有关,这种感染被认为与英夫利昔单抗剂量的选择有关。遗憾的是,在48例中、重型的AHMDF评分>15)患者应用依那西普(3周给药6次)治疗,与安慰剂相对照,1个月的病死率在两组间没有明显的差异,而6个月的病死率却增加。

 

指南指出,因为TNF在肝脏的再生和凋亡均起一定作用,尽管有强有力的理由支持抗TNF治疗AH,但是仍主张最小化的应用TNF抑制剂。考虑到英夫利昔单抗以及依那西普研究存在大量不良临床后果,使用静脉TNF抑制剂应该需要临床试验确认,以及等待关于特异性治疗的临床试验结果的推荐建议。

 

4. 联合治疗:虽然每一种治疗方案可能通过独立的机制发挥作用,但关于序贯疗法或综合疗法的相对益处仅有很少的数据。29例经过1周泼尼松龙治疗胆红素无下降的严重AHMDF>32)患者,加用己酮可可碱治疗,与继续应用激素治疗组相比,2个月的生存率无明显的改善。因此应该早期选择己酮可可碱,反对这种两步策略。13例严重AH患者应用激素结合肠内营养治疗,发现总体病死率是15%。由于新疗法的到来,指南建议要重新考虑内科治疗的风险/利益比,建议在疾病严重程度较低阈值时,应当使用更低毒性的方法。

 

5. 其他治疗:针对AH治疗的研究有很多,但都没能显示令人信服的益处,包括抗氧化剂(维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂)、抗纤维化剂(秋水仙素)、抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶,PTU)、肝再生促进剂(胰岛素和胰高血糖素)、合成类固醇激素(雄激素和睾酮)以及钙通道拮抗剂(氯氨地平)、多不饱和卵磷脂等。

 

除了针对AH病理生理异常的内科治疗外,还有一些其他的积极治疗措施(人工肝)。虽然早期研究的结果是乐观的,治疗的患者预后良好,但进一步的系列病例研究并不乐观。应用白细胞疗法似乎能为激素治疗失败的严重AH患者带来希望,但是关于该疗法适用性的建议还必须等待这些患者对照试验的结果。

 

七、ALD的长期管理

 

1. 营养疗法:蛋白质-热量营养不良在ALD中很常见,并且与肝硬化的主要并发症(感染,肝性脑病和腹水)的发生概率增加有关,并提示预后不良。伴严重营养不良或肝功能失代偿的酒精性肝硬化患者经过34周的肠内营养,与接受标准口服营养相比,似乎改善了生存率、肝性脑病、肝功能、Child-Pugh评分等。在长期研究中,慢性肝性脑病患者经过36个月饮食中补充支链氨基酸,与补充酪蛋白比较,支链氨基酸组改善了肝性脑病、氮平衡以及血清胆红素。肝功能失代偿的酒精性肝硬化患者,每日补充蛋白质和4.184kJ1千卡)热量超过1年,可减少了住院患者的感染率。

 

给予酒精性肝硬化患者肠内或经口途径长期、规律的营养支持治疗,可改善患者的营养状态。尽管还存在争论,营养疗法可能会预防肝硬化患者的并发症。均衡营养、强调早餐和夜间小吃,以及高于正常营养摄入[蛋白质1.21.5g/kg,热量133.888167.36kJ3240千卡)/kg]的规律进食似乎是有益的。在急性疾病的间歇期或潜在的慢性肝病加重期,超过正常的蛋白(1.5g/kg)和热量[167.36kJ40千卡)/kg]摄入可以改善蛋白热量营养不良。

 

2. 内科治疗:Cochrane评价了丙基硫氧嘧啶(PTU)用于ALD的临床对照试验,结果没有显示PTUALD患者在全因死亡率、肝脏相关的病死率、肝病的并发症以及肝脏组织学与对照组有差异。补充S-腺苷蛋氨酸(谷胱甘肽的前体)可能有益,能明显地改善了患者的生存率。但Cochrane根据9434例不同分期的ALD患者随机对照试验的数据进行评价,没有显示S-腺苷蛋氨酸对于ALD患者的全因死亡率、肝脏相关的死亡、并发症以及肝移植有任何明显的益处。

 

有抗炎和抗纤维化作用的秋水仙素,在酒精性肝硬化患者经过治疗后,在连续肝脏活组织检查切片上纤维化有改善。但Cochrane系统通过1714例患者,包括酒精性纤维化,AH和(或)酒精性肝硬化患者,以及病毒引起的隐源性肝纤维化和(或)肝硬化患者的15项随机试验进行荟萃分析,没有显示在总体病死率、肝病相关病死率、肝功能以及肝组织学有益处。此外,由于秋水仙素治疗,还增加了不良效果的风险。

 

靶向抑制TNFα从而抑制细胞凋亡对AH的治疗可能有效。沙利度胺、米索前列醇、脂联素以及益生菌等,在初步报道中显示有抗细胞因子特性。虽然很有希望,但这些药物都不能作为ALDAH的常规治疗,除非有进一步的有效性证据。

 

3. 补充和替代治疗:在奶蓟中提取的活性成分水飞蓟素,其抗氧化性能认为可以保护ALD患者。应用水飞蓟素治疗ALD6项试验中,显示它能使肝功能恢复正常以及肝脏组织学改善。一项研究显示,在生存率上比对照组可能有改善。然而13ALD或其他肝病患者使用水飞蓟素的系统性Cochrane评价以及荟萃分析显示,研究的总体方法学质量偏低。根据很少的一些高质量研究,奶蓟并没有显著地影响ALD患者疾病的进程。

 

八、ALD的肝移植

 

在西方国家,慢性肝病中ALD是第二位进行肝移植病因。由于ALD的饮酒史的自我评价,再次饮酒和依从性差,以及器官来源短缺等,估计多达95%的终末期肝病患者在作为正式肝移植备选之前,并没有经过酒精相关性的正规评估。

 

6个月的戒酒已经推荐作为接受肝移植的最低标准,在这个期间如果能够解决酒精依赖和充分的临床改善,有可能避免进行肝移植。但这个合适戒酒期限的要求并不能精确地预测肝移植备选者将来是否再饮酒。尽管酒精相关肝病患者接受肝移植的总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似,ALD患者在肝移植期间病情会更重、重症监护的时间较长、以及需要更多的血液制品,移植前给肝脏这个恢复期也是很重要的。

 

ALD接受肝移植的患者在移植后很可能再次饮酒,移植后35年再次饮酒(定义为肝移植后任何的酒精摄入)的概率是11%49%,一般来说,接受肝移植的ALD患者仅有很少一部分回复到大量使用酒精或酒精滥用。随访困难以及治疗依从性差仅出现在很少的一部分患者中,ALD患者移植排斥率与非ALD者相似。

 

仍然未解决的一个重要问题是AH患者的肝移植,他们通常会从移植(备选人)中排除掉。一项离体回顾性肝脏组织学分析研究,强烈显示肝移植后叠加的AH并没有使预后变得更差。活体供体移植以及扩展标准供体肝移植的情况很可能会增加对这一问题的讨论。

 

推荐意见:

 

1. 临床医师应该询问患者饮酒情况,以及怀疑可能滥用或过量使用酒精,应该使用结构量表进行调查和进一步评估(Ⅰ类,C级)。

 

2. 有酒精滥用或过量使用史以及有肝病证据的患者,应该做进一步的实验室检查以除外其他病因和确立诊断(Ⅰ类,C级)。

 

3. ALD或有相关症状的患者,应该酌情筛查其他终末器官损伤的证据(Ⅰ类,C级)。

 

4. 对临床诊断的重型AH、拟接受治疗的患者,或有其他潜在的疾病使ALD的诊断存在某种不确定性的情况下,应考虑做肝脏活组织检查。这项决定的实施医疗单位对凝血功能障碍患者进行肝脏活组织检查的专业技术和能力、疾病的严重程度以及计划选择的治疗方式(Ⅰ类,C级)。

 

5. 临床高度疑似AH时,应该采用Maddrey辨别函数及其他临床数据,对不良预后的风险大小进行评估;连续进行终末期肝病模型(MELD)评分可动态评估患者的病情也具有判断价值(Ⅰ类,B级)。

 

6. 有酒精引起肝病证据的患者,建议必须严格的戒酒。因为持续的酒精使用与疾病进展有关(Ⅰ类,B级)。

 

7. 对于酒精滥用或酒依赖但已经戒酒患者,为降低再次饮酒的可能性和获得戒酒状态,应该考虑对患者进行咨询辅导联合应用纳曲酮与阿坎酸(Ⅰ类,A级)。

 

8.建议所有AH的患者应该完全戒酒。(Ⅰ类B级)

 

9.所有AH或进展期ALD的患者,均应进行营养缺乏(蛋白质-热量营养不良)、维生素和和微量元素缺乏的评估。对病情严重的患者应该积极进行肠内营养治疗。(Ⅰ类B级)

 

10.轻到中度酒精性肝炎定义为:Maddery评分<32,不伴肝性脑病,在住院的第一周内出现血清胆红素改善以及MDF评分下降。这类患者应该密切观察,除营养支持和戒酒外,其他特殊的药物干预可能是不需要的,也是无益处的。(Ⅲ类B级)

 

11.病情严重(MDF评分≥①32,伴或不伴肝性脑病)且没有激素使用禁忌证的患者应该考虑4周疗程的泼尼松龙(40mg/d28d,然后停药或2周内逐渐减量)。(Ⅰ类A级)

 

12.病情严重(MDF评分≥①32)的患者,如果有激素治疗的禁忌证,可以考虑己酮可可碱的治疗(400mg3/d,口服,4周)。(Ⅰ类B级)

 

13.酒精性肝硬化的患者应该接受规律的间隔摄食,强调夜间小吃和早餐来改善氮平衡(Ⅲ类,A级)。

 

14.丙基硫氧嘧啶和秋水仙素不适用于ALD患者的治疗,S-腺苷蛋氨酸仅用于临床试验(Ⅲ类,A级)。

 

15.对于急性或慢性酒精相关性疾病的治疗,已经证明补充或替代性药物的治疗不能取得令人信服的证据,除临床研究之外不应该应用补充或替代疗法(Ⅲ类,A级)。

 

16.正如其他的失代偿肝病患者一样,在经过仔细、谨慎的医学和社会心理学的评估(这个正确评估应该包括一个正式的长期戒酒可能性报告)候选资格后,符合条件的终末期酒精性肝硬化患者可考虑进行肝移植。(Ⅰ类,B级)。

 

     

 

[1]Ohea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, et al. Alcoholic liver disease. Hepatology, 2010, 51: 307-328.

 

(收稿日期:2010-02-03

 

(本文编辑:袁平戈)

 

 

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